Версия для слабовидящих
13.12.2018
Предыдущая статьяАбоян И.А., Абоян В.Э., Павлов С.В., Зиньковская О.В., Павлов Д.С.
Абоян В.Э. – гл. врач профессор, дмн, МБУЗ Клинико-диагностический центр «Здоровье», г. Ростов-на-Дону, v-aboyan@yandex.ru.
Синдром болезненного мочевого пузыря / интерстициальный цистит (СБМП/ИЦ) является хроническим состоянием мочевого пузыря (МП). Современные исследования и метаанализы последних лет сообщают о росте заболеваемости СБМП/ИЦ, составляющей на сегодня 300 случаев на 100000.
Эпидемиологические исследования однозначно указывают на превалирование СБМП/ИЦ у женщин – 2,7% случаев против 1,7% у мужчин.
Между тем, этиология СБМП/ИЦ до сих пор остается малопонятной. Исследователями предложено большое количество гипотез. Одна из наиболее широко распространенных теорий основана на повреждении защитного глюкозаминогликанового (ГАГ) слоя уротелия.
Основными химическими компонентами ГАГ-слоя являются гиалуроновая кислота (ГК), гепарин сульфат, хондроитин сульфат (ХС), дерматан сульфат и кератин сульфат. Нарушение функции ГАГ-слоя уротелия может приводить к проникновению в субуротелиальную выстилку как нормальных, так и патологических компонентов мочи, вызывающих ответную воспалительную реакцию, препятствующую своевременному заживлению поврежденного уротелия.
Это поражение может служить пусковым механизмом последующего каскада воспалительного и нейрогенного ответов, приводящих к появлению болевого синдрома, нарушений мочеиспускания и персистирующих изменений в структуре тканей МП.
Опираясь на последнюю теорию, для восстановления защитных свойств поврежденного ГАГ-слоя применяются различные химические агенты, такие как пентозан полисульфат, гепарин сульфат, ГК, ХС или комбинация вышеназванных препаратов.
ГК считается одним из основных компонентов ГАГ-слоя и ряд исследований показывают эффективность инстилляций ГК в МП при СБМП/ИЦ. Кроме того, внутрипузырные инстилляции ГК рекомендуются как один из основных видов терапии СБМП/ИЦ в последних версиях урологических руководств. Вместе с тем, ХС так же применяется в лечении СБМП/ИЦ достаточно широко и с хорошими результатами.
В отличие от ГК, ХС доступен как в виде внутрипузырных инстилляций, так и в виде перорального препарата. Биодоступность перорального ХС невысока, однако прием препарата не требует визита пациента в медицинское учреждение, что делает такую терапию более удобной для больного и снижает стоимость ее применения.
В доступной литературе есть достаточное количество исследований, сравнивающих эффективность применения ГК и ХС в виде инстилляций как по отдельности, так и в комбинации. Однако указаний на эффективность инстилляций ГК в комбинации с пероральным приемом ХС мы не встретили.
В связи с этим, в данном исследовании нами проведено сравнение эффективности у пациентов с СБМП/ИЦ инстилляций ГК отдельно и в комбинации с длительным пероральным приемом ХС (поХС).
Материалы и методы. В исследование были включены 59 женщин с диагнозом СБМП/ИЦ. Основным критерием включения было наличие у пациентки болевого синдрома, локализующегося в проекции МП и имеющего связь с наполнением МП.
У всех имелся хотя бы один из следующих симптомов: частота мочеиспусканий более 8 раз в сутки, ночные мочеиспускания 2 и более раз или персистирующая ургентность на протяжении как минимум 12 недель. Кроме того, критериями включения являлись возраст старше 18 лет, отрицательный тест на беременность, отрицательные результаты посева мочи.
Больные с текущей инфекцией мочевыводящих путей, заболеваниями, передающимися половым путем, химическим или лучевым циститом, уролитиазом, злокачественными новообразованиями, дивертикулом уретры или кормящие грудью женщины не включались в исследование.
Всем пациентам с целью подтверждения диагноза СБМП/ИЦ и исключения иных заболеваний мочевого пузыря выполнялось комплексное уродинамическое исследование и цистоскопия. Стандартная гидродистензия при этом не производилась.
Все пациенты до начала исследования, а так же спустя 1 неделю после завершения лечения заполняли визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), опросник О’Лири и индекс проблем при интерстициальном цистите (ИПИЦ)) и дневник мочеиспусканий в течение 3-х суток.
Пациенты были рандомизированы на две группы: получающие только инстилляции препарата ГК в виде вискоэластического раствора гиалуроната натрия 50 мл (Уролайф®, Riviera Biotech) 1 раз в неделю 12 недель (n=30) и получавшие комплексную терапию в виде вышеуказанных инстилляций вместе с пероральным приемом ХС 0,39 г (Уролайф® капсулы, Riviera Biotech) по 2 капсулы 3 раза в день 12 недель (n=29).
Внутрипузырные инстилляции выполнялись с помощью катетера Нелатона 10 Ch, пациенты инструктировались стараться воздерживаться от посещения туалета в течение не менее одного и не более двух часов после введения препарата.
Данные собирались проспективно с последующим ретроспективным анализом. Статистический анализ проводился с помощью программы MS Exel с расчетом t-критерия Стьюдента. Уровень P<0,05 принимался как значимое различие.
Результаты
С июля 2017 по сентябрь 2018 гг в исследование было включено 59 женщин, рандомизированных на 2 группы. Средний возраст 30 пациенток, включенных в группу, получавших только инстилляции ГК, составил 57.1 лет; во второй группе (ГК+поХС) средний возраст был равен 58.63 года.
При выполнении цистоскопии у всех пациентов были исключены камни МП, опухоли и иные состояния, являющиеся критериями исключения диагноза СБМП/ИЦ. С помощью уродинамического исследования исключено наличие у пациенток нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей.
До лечения средний бал ВАШ составил 7 в обоих группах.
Средний ИСИЦ составил 17 в группе ГК и 18 в группе ГК+поХС (p>0,1).
Средний ИПИЦ был одинаков в обеих группах и составил 15.
Частота мочеиспусканий в средним по группам составила 11,4 и 11,6 микций в сутки в группах ГК и ГК+поХС соответственно (p>0,1).
Средний объем мочеиспускания до лечения составил 138±24,6 мл и 131±18,6 мл по группам.
После 12 недель терапии в обеих группах отмечалось значимое улучшение ВАШ, ИСИЦ, ИПИЦ и частоты и объема мочеиспусканий. Однако в группе ГК+поХС улучшение почти по всем исследуемым параметрам было более значимым, чем в группе, получавшим только инстилляции ГК. В частности балл ВАШ составил 4 против 5 (p<0,05), ИСИЦ – 9 против 11 (p<0,01), ИПИЦ – 7 против 8 (p<0,05), а частота мочеиспусканий снизилась до 6,9 против 8,3 раз в сутки (p<0,05) в группе ГК+поХС против только ГК соответственно (рис. 1).
Рис. 1. Величина исследуемых показателей в обеих группах до и после лечения
Исключением явился только объем мочеиспускания, составивший 189±44,3 мл в группе ГК и 213±29,4 мл в группе ГК+поХС (рис.2). Несмотря на значимое увеличение емкости в обеих группах после проведенной терапии, разница результата между самими группами оказалась статистически незначимой (p>0,05).
Рис. 2. Средний объем мочеиспусканий до и после лечения в обеих группах.
Каких-либо значимых нежелательных эффектов не наблюдалось ни у одной из пациенток в обеих группах. У 8 пациенток (3 в группе ГК и 5 в группе ГК+поХС) отмечалось появление незначительных резей в течение 1-2 суток после проведенных инстилляций, однако данный побочный эффект мы связываем не с действием введенного препарата, а с самой катетеризацией.
Обсуждение
Лечение СБМП/ИЦ является известной проблемой для урологов вследствие неясности этиологии и плохо предсказуемой эффективностью терапии, включая пероральные препараты, внутрипузырные инстилляции или хирургические манипуляции. В связи с этим исследователи продолжают поиск наиболее оптимального вида лечения или их сочетания.
Теория, предложенная Hurst, сообщающая, что дефекты ГАГ-слоя могут приводить к СБМП/ИЦ, сегодня является общепризнанной. ГК в виде внутрипузырных инстилляция была первым из предложенных для лечения СБМП/ИЦ глюкозаминогликаном.
Первое исследование влияние ГК на симптомы СБМП/ИЦ было опубликовано в 1996 году Morales et al, которые обнаружили улучшение у 71% пациентов после 12-и недельной терапии. В последующем был выполнен еще целый ряд исследований, показавший эффективность внутрипузырной терапии ГК от 30% до 80%.
С другой стороны, в еще двух исследованиях 2003 и 2004 года не было выявлено статистически значимой разницы эффективности ГК в сравнении с плацебо у пациентов с СБМП/ИЦ. Однако, условия отбора пациентов и параметры улучшения из приведенных источников остаются неясными.
Вместе с тем, ряд исследований показывают, что и дефицит ХС в поверхностном слое выстилки МП может играть значимую роль в патогенезе СБМП/ИЦ. В связи с этим было предложено использовать внутрипузырное введение ХС для лечения пациентов с СБМП/ИЦ. Steimhoff et al оценили эффективность применения ХС в течение 12 месяцев, и исследование показало улучшение симптоматики у 67% пациентов. Однако, существуют и иные работы, сообщающие о низкой или вовсе сравнимой с плацебо эффективностью внутрипузырного введения ХС в течение 12 недель.
Хорошая эффективность внутрипузырного применения сочетания ГК и ХС так же показана в ряде работ. В частности, Porru et al сообщают о значительном улучшении от применения сочетанной терапии балла ВАШ, объема и частоты мочеиспусканий и ИСИЦ у 20 пациентов с СБМП/ИЦ. Схожие результаты получены Cervigni et al, при этом авторы также отмечают улучшение симптомов и качества жизни на протяжении 3-х летнего периода последующего наблюдения.
Несмотря на немалое число публикаций, посвященное внутрипузырному применению ГК и ХС, исследований эффективности перорального применения ГАГ в доступной литературе крайне мало. Так, Torella et al сообщают об эффективности перорального применения ГК, ХС, куркумина и кверцетина у женщин постменопаузального периода с частыми рецидивами хронической инфекции мочевыводящих путей.
Theocharides et al описывают в своем исследовании улучшение симптоматики СБМП/ИЦ на 48% после 12 месяцев терапии пероральным препаратом, содержащим ГК, ХС, глюкозамин сульфат, кверцетин и рутин. Однако литературных данных об эффективности сочетанного применения внутрипузырного и перорального применения ГАГ при СБМП/ИЦ мы не обнаружили.
Наша работа, с учетом данным доступной литературы, является первым в своем роде исследованием, сравнивающим эффективность только внутрипузырной терапии в сочетании с пероральным приемом ГАГ, в частности – поХС. Кроме того, нами выявлены статистически значимые различия в результате лечения при применении этих двух видов лечения.
Мы сравнивали эффективность только внутрипузырного применения ГК и ее сочетания с пероральным приемом ХС, при этом выявлены достоверные различия с преимуществом сочетанной терапии в показателях ВАШ, ИСИЦ, ИПИЦ и частоте мочеиспускания. В плане объема мочеиспускания разница оказалась недостоверной.
Нормальный ГАГ-слой МП состоит из сульфатированных ГАГ (таких как ХС и дерматан сульфат) и несульфатированных, например ГК. Около 80-90% всей поверхности ГАГ связана с интегральными мембранными белками, в частности, 55% белков связаны с гепаран сульфатом, 26% - ХС, оставшиеся – с не идентифицированными ГАГ или дерматан сульфатом. Таким образом, применение только несульфатированного ГАГ – ГК – не может обеспечить полноценного восстановления ГАГ-слоя слизистой МП, а следовательно, не позволит получить максимальную эффективность лечения симптомов СБМП/ИЦ.
Несмотря на довольно низкую биодоступность перорального приема ХС, не превышающую 13%, результаты нашего исследования показывают несомненную эффективность такого его применения совместно с инстилляциями ГК. Кроме того, пероральный прием не требует посещения пациентом медицинского учреждения, что снижает стоимость лечения и позволяет восполнять дефицит ГАГ постоянно на протяжении продолжительного времени.
В данном случае применяемый нами препарат Уролайф является наиболее удобным средством, так как выпускается как в виде високоэластического раствора для инстилляций, основным компонентом которого является ГК, так и в виде капсул, содержащих ХС.
Недостатком нашего исследования является отсутствие сравнения эффективности применения ГК в виде инстилляций и ГК совместно с поХС с плацебо. Однако, с нашей точки зрения является неэтичным применения заведомо неэффективного препарата у пациентов с СБМП/ИЦ, большинство из которых страдает от довольно интенсивного болевого синдрома и отчаялось получить облегчение от лечения.
Длительность наблюдения и количество пациентов, включенных в наше исследование так же являются относительно небольшими, хотя и достаточными для статистической оценки и сравнимы с размеров групп в доступных в литературе похожих исследованиях.
Заключение
Литературные данные о сравнительных исследованиях лечения пациентов с СБМП/ИЦ с помощью различных ГАГ, а так же их сочетания, довольно ограничены. Кроме того, мы не нашли данных об эффективности применения сочетания внутрипузырных агентов и одновременном пероральном приеме ГАГ, в частности ГК и поХС. В проведенном нами исследовании внутрипузырное введение ГК в сочетании с поХС показало преимущество в сравнении с использованием только внутрипузырной ГК как в плане болевого синдрома, так и в отношении частоты мочеиспусканий.
С целью получения более точных данных о преимуществе тех или иных ГАГ в лечении СБМП/ИЦ необходимо проведение более длительных исследований на больших группах пациентов, желательно многоцентровых, с изучением эффективности не только в ходе и сразу после лечения, но и в отдаленном периоде.
