Версия для слабовидящих
20.07.2023
Аннотация
Общая информация
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций, поражающих женщин. Хотя антибиотики являются популярным способом лечения при ИМП, продукты, полученные из клюквы, использовались в течение многих лет для профилактики ИМП, но доказательства их эффективности ограничены. Наша цель – оценить эффективность капсул экстракта клюквы, стандартизированной по содержанию проантоцианидинов типа А, для предотвращения повторяющейся инфекции мочевыводящих путей.
Методы
Мы провели рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое исследование 1:1 с участием женщин в возрасте 18 лет и старше с ≥2 ИМП за 6 месяцев или ≥ 3 ИМП за 12 месяцев. Сто сорок восемь женщин были отобраны и рандомизированы в две группы для получения либо оптимальной дозы экстракта клюквы, количественно определенной и стандартизированной по содержанию проантоцианидинов типа А (2 × 18,5 мг проантоцианидинов типа А в день), либо дозы контроля (2 × 1 мг проантоцианидинов типа А в день). Первичным результатом исследования является среднее число новых симптоматических ИМП у женщин в течение 6-месячного периода вмешательства. Вторичные результаты: (1) оценить среднее число новых симптоматических ИМП с пиурией, что подтверждается положительным тестом на лейкоцитарную эстеразу; (2) определить среднее число новых симптоматических ИМП, подтверждённых культуральным исследованием; (3) количественно определить метаболиты проантоцианидинов типа А в моче у женщин, которые принимают суточную дозу 37 мг ПАУ в день, по сравнению с женщинами, которые принимают суточную дозу 2 мг в день в течение 6 месяцев; (4) охарактеризовать женщин с повторяющейся ИМП на основе известных факторов риска повторяющейся ИМП; (5) описать побочные эффекты ежедневного приема экстракта клюквы, содержащего 37 мг проантоцианидинов типа А, по сравнению с 2 мг проантоцианидинов типа А. В этом отчете представлены исчерпывающие методологические данные для этого рандомизированного контролируемого исследования.
Обсуждение
Результаты этого исследования представляют информацию о преимуществах ежедневного приема оптимальной дозы экстракта клюквы для профилактики повторяющейся ИМП и могут быть полезны для урологов, гинекологов, врачей общей практики и других медицинских работников, осуществляющих лечение и уход за здоровыми женщинами с повторяющейся ИМП.
Регистрация исследования
Clinicaltrials.gov, идентификатор: NCT02572895, 8 октября 2015 г.
Общая информация
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций, поражающих женщин [1, 2]. ИМП преимущественно поражает молодых, сексуально активных женщин, при этом 50-60% женщин сообщают хотя бы об одной ИМП в течение жизни [2]. Почти у каждой третьей женщины будет хотя бы один эпизод ИМП, требующий антибактериальной терапии, в возрасте до 24 лет, и у четверти этих женщин возникнет рецидив в течение 6 месяцев [1]. Анатомические различия мужской и женской промежности могут объяснить, почему женщины более восприимчивы, чем мужчины, к восхождению фекальных бактерий в мочевыводящие пути. Эти анатомические особенности включают относительную короткий мочеиспускательный канал [3], близость уретрального отверстия к анусу и более влажную окружающую среду по сравнению с мужской анатомией [4, 5]. К дополнительным установленным факторам риска относятся контрацепция с использованием спермицидов, наличие в анамнезе ИМП, первая ИМП в возрасте до 15 лет и наличие ИМП у матери в анамнезе [6-10].
Повторяющиеся ИМП (п-ИМП) определяются как более 2 эпизодов за последние 6 месяцев или 3 эпизода за последний год [11]. Основные симптомы ИМП включают дизурию, учащение мочеиспускания, мутную мочу и иногда гематурию [12]. Как правило, неосложненные ИМП ограничены мочевым пузырем, быстро разрешаются после лечения антибиотиками и, таким образом, связаны с меньшим количеством тяжелых или долгосрочных последствий [13]. Хотя неосложненные симптомы ИМП рассматриваются как доброкачественное заболевание, они могут оказывать значительное влияние на продуктивность и качество жизни пациента. Исследование пациенток клиники университета показало, что женщины, страдающие ИМП, сталкивались с ограничением активности на протяжении 2,4 дней, потерей времени в 1,2 дня и 0,4 дня были прикованы к постели из-за симптомов [7]. В настоящее время Канадской урологической ассоциацией и Обществом акушеров и гинекологов Канады в рекомендациях по лечению неосложненной п-ИМП используется одна из трех схем антибиотикотерапии: непрерывная антибиотикопрофилактика, посткоитальная антибиотикопрофилактика или самостоятельно начатая антибактериальная терапия [11, 12]. Эмпирические и профилактические антибиотики для лечения п-ИМП признаны наиболее экономически эффективным способом лечения таких инфекций. Однако назначение препаратов без подтверждения диагноза и выявления возбудителя способствует усилению резистентности уропатогенов при первичной медико-санитарной помощи [14].
Клюква в течение многих лет использовалась для профилактики ИМП. Исследования показывают, что проантоцианидины, входящие в состав клюквы, ингибируют прилипание бахромчатых Escherichia coli к уроэпителиальным клеткам мочевого пузыря, предотвращая прилипание бактерий к поверхности слизистой оболочки мочевыводящих путей и тем самым ингибируя бактериальную пролиферацию [15]. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) с участием сексуально активных взрослых женщин показало, что суточная доза проантоцианидинов типа А 36 мг или более обеспечивает оптимальный антибактериальный эффект в моче [16]. В Кокрейновском систематическом обзоре, опубликованном в 2012 г., не удалось сделать окончательный вывод об эффективности продуктов клюквы для профилактики п-ИМП, в основном из-за несоблюдения правил приема добавок из клюквы в виде сока, а также из-за различных концентраций проантоцианидинов типа А в моче в ходе различных клинических испытаний, которые редко оценивались количественно или стандартизировались [17]. Систематический обзор, проведенный в 2013 г., включающий испытания, проведенные с участием женщин с п-ИМП, выявил значительное снижение риска возникновения ИМП у женщин, получавших продукты клюквы, по сравнению с контрольной группой (2 исследования, относительный риск (RR) = 0,53, доверительный интервал 95% 0,33–0,83, I2 = 0%) [18].
После этих обзоров было проведено несколько хорошо спланированных исследований, в которых оценивали влияние ежедневного приёма капсул с клюквой на женщин с п-ИМП. В частности, в РКИ сравнивали профилактические эффекты клюквенного сока (UR65), содержащего 40 мг проантоцианидинов типа А, по сравнению с плацебо в отношении повторяющихся ИМП у женщин в возрасте 20 – 79 лет с острым осложненным или неосложненным циститом и п-ИМП в анамнезе при шестимесячном наблюдении [19]. Авторы не обнаружили существенной разницы в частоте рецидивов ИМП между группами (логарифмический ранговый критерий, p = 0,4209). Аналогичным образом, в двойном слепом РКИ оценивалось влияние суточной дозы 500 мг доступного в продаже порошка плодов клюквы (2 мг проантоцианидинов типа А) по сравнению с плацебо на 176 женщин, перенесших по крайней мере две симптоматических ИМП в течение двенадцати месяцев, предшествующих исследованию [20]. В этом испытании доля женщин, перенесших более одной ИМП в группе, принимавшей порошок клюквы, была значительно ниже, чем в группе, принимавшей плацебо, в течение шестимесячного периода наблюдения (10,8% против 25,8%, p = 0,04). Несмотря на хороший дизайн, эти исследования обнаружили несколько методологических недостатков, таких как включение женщин с осложненными ИМП, связанными с катетеризацией, в первом исследовании, а также использование субоптимальной дозы клюквы во втором.
Мы предполагаем, что эффективность продуктов клюквы для профилактики п-ИМП у женщин будет значительно увеличена за счет использования оптимальной дозы экстрактов клюквы в форме капсул (стандартизированной до 37 мг проантоцианидинов типа А в день) и адекватной оценки соблюдения условий участниками.
Методы
Цели исследования
Чтобы оценить влияние стандартизированного экстракта клюквы на сексуально активных здоровых женщин с п-ИМП, мы провели двойное слепое проспективное РКИ с 2 группами, в которых сравнивались среднее число новых ИМП в течение 6-месячного периода после употребления стандартизированного экстракта клюквы, содержащего 37 мг проантоцианидинов типа А (2 × 18,5 мг проантоцианидинов типа А в день) с контрольной дозой 2 мг проантоцианидинов типа А (2 × 1 мг проантоцианидинов типа А в день) у женщин с п-ИМП. Этот протокол был разработан в соответствии с «Положение о стандартных пунктах протокола: Рекомендации для интервенционных испытаний» (SPIRIT).
Рисунок SPIRIT показан на рис. 1.
Рис.1
Процедуры исследования и характеристики визитов, предусмотренных исследованием
Основная цель состояла в том, чтобы оценить у сексуально активных женщин с п-ИМП влияние приёма стандартизированного экстракта клюквы, содержащего 37 мг проантоцианидинов типа А, в день по сравнению с контрольной дозой 2 мг проантоцианидинов типа А в день в течение 6-месячного периода наблюдения на частоту новых симптомов ИМП в течение 6-месячного периода наблюдения. Вторичные цели: (1) оценить среднее число новых симптоматических ИМП с пиурией, что подтверждается положительным тестом на лейкоцитарную эстеразу; (2) определить среднее число новых симптоматических ИМП, подтверждённых культуральным исследованием; (3) количественно определить метаболиты проантоцианидинов типа А в моче у женщин, которые принимают суточную дозу 37 мг ПАУ в день, по сравнению с женщинами, которые принимают суточную дозу 2 мг в день в течение 6 месяцев; (4) охарактеризовать женщин с повторяющейся ИМП на основе известных факторов риска повторяющейся ИМП; (5) описать побочные эффекты ежедневного приема экстракта клюквы, содержащего 37 мг проантоцианидинов типа А, по сравнению с 2 мг проантоцианидинов типа А.
Участники исследования и отбор
Это клиническое исследование было направлено на включение сексуально активных небеременных и некормящих женщин в возрасте 18 лет и старше с подтвержденной культурой п-ИМП (определяется как ≥2 ИМП за последние 6 месяцев или ≥ 3 ИМП за последние 12 месяцев). Женщины привлекались сообществом Университета Лаваля в Квебеке, Канада, через списки и рекомендации местных врачей, а также при помощи плакатов в медицинских клиниках, социальные сети, платной рекламы и устные рекомендации. Женщины, желающие принять участие, связались с координатором исследования, который объяснил им исследовательский проект и проверил соответствие требованиям и критериями включения и исключения (таблица 1). Риски и преимущества исследования были тщательно обсуждены, и форма согласия была подписана во время первого из трех посещений Института питания и продуктов здорового питания (INAF).
Таблица 1
Критерии приемлемости применения экстракта клюквы для профилактики повторяющихся инфекций мочевыводящих путей.
Критерии включения
Сексуально активные здоровые женщины
Возраст 18 лет и старше
Недавние повторяющиеся инфекции мочевыводящих путей (ИМП)a в анамнезе
≥ 2 ИМП за последние 6 месяцев и/или
≥ 3 ИМП за последние 12 месяцев
Не употребляли клюквенный сок, полифенолы или антиоксидантные добавки в течение последних 2 недель
Критерий исключения
Беременность
Анатомические урогенитальные аномалии, хирургия урогенитального тракта
Острая или хроническая почечная недостаточность, нефролитиаз
Кишечные заболевания, вызывающие мальабсорбцию
Приём антикоагулянтов в течение последнего месяца
Сведения об аллергии или непереносимости клюквы
ИМП, диагностированные специалистом, лечение антибиотиками
Потенциальные участники должны были ограничить воздействие системных противомикробных препаратов или производных клюквы в течение двух недель, предшествующих отбору. Женщины с анатомическими аномалиями мочевыводящих путей, заболеваниями почек в анамнезе (почечная недостаточность, нефролитиаз) или заболеваниями кишечника, вызывающими мальабсорбцию (болезнь Крона, глютеновая болезнь), или подвергшиеся антикоагулянтной терапии были исключены. Кроме того, мы исключали женщин с аллергией или непереносимостью клюквы.
Рандомизация исследования
Скрытая рандомизация была произведена с использованием блоковой компьютерной рандомизации по 10 блоков. Подходящим женщинам назначено употребление экстракта клюквы 1:1 либо в капсулах с высоким содержанием проантоцианидинов типа А (2 капсулы по 18,5 мг проантоцианидинов типа А в день), либо в капсулах с низким содержанием проантоцианидинов типа А (2 капсулы по 1 мг проантоцианидинов типа А в день) в течение 6 месяцев. Капсула клюквы с низким содержанием проантоцианидинов типа А сравнима с большинством продуктов с экстрактом клюквы, в настоящее время одобренных Министерством здравоохранения Канады [21]. Стандартизированные капсулы производились и поставлялись Diana Foods и распространялись в непрозрачной упаковке, чтобы скрыть от исследовательской группы различия в цвете. Содержание проантоцианидинов типа А в каждой группе лечения продуктами клюквы подтверждено в INAF в соответствии со стандартизированным методом BL-DMAC с использованием димера процианидина A2 в качестве стандарта для количественного определения [22]. Все клинические исследования, лабораторные анализы, сбор данных и оценка связаны с рандомизацией.
Клиническое наблюдение
Каждое посещение (0, 12 и 24 недели) включало заполнение краткой анкеты, документирующей социально-демографические характеристики (только T = 0), потребление лекарств и натуральных продуктов для здорового питания, качество жизни (SF-12) [23], факторы риска возникновения ИМП, и заполнение утвержденного Опросника частоты потребления различных пищевых продуктов (FFQ) [24], модифицированного для нашего исследования, чтобы специально включить продукты, содержащие проантоцианидины. Двойной ввод данных осуществлялся под наблюдением координатора исследования в целях повышения качества данных. Участникам было предложено получить образец среднего объёма мочи в соответствии со стандартными методами, предложенными микробиологической лабораторией. Был выполнен анализ мочи с использованием индикаторной полоски Chemstrip 9 (Roche Diagnostics USA) и теста на беременность (ß-hCG). Три пробирки объемом 10 мл были помещены в морозильную камеру с температурой - 80 °C для измерения метаболитов проантоцианидинов в моче с помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией, а образец мочи для посева был охлажден и доставлен в микробиологическую лабораторию в CHU de Квебек – Университете Лаваля в течение 24 часов после сбора.
Во время участия женщин просили связаться с координатором исследования, если у них появятся симптомы ИМП, чтобы запланировать визит в INAF для подтверждения диагноза с помощью анализа мочи и посева мочи, а также для получения соответствующего рецепта на антибиотики на основании их истории болезни и аллергии. Женщинам, которые не смогут явиться в INAF, будут назначены антибиотики без подтверждения наличия у них ИМП. Женщинам, желающим прекратить прием капсул, будет предложено явиться на визит через 3 и 6 месяцев, чтобы подтвердить намерение пройти анализ. Участников просили не употреблять другие продукты, содержащие производные клюквы, во время исследования и употреблять экстракт клюквы в течение 2–4 часов перед каждым визитом. Участников также просили ограничить интенсивную физическую активность за 24 часа до каждого визита. После 24 недель участия женщинам будет предоставлена возможность продлить свое участие еще на 24 недели с последующими посещениями через 36 и 48 недель. Эти данные предоставят информацию о сезонных колебаниях заболеваемости ИМП.
Размер выборки и статистический анализ
Статистический анализ проводился с использованием SAS 9.2 (SAS Institute Inc., США). Все анализы основывались на принципе «по намерению лечить» до демаскирования групп лечения. Исходные характеристики обеих групп сравнивались с использованием критерия Стьюдента для непрерывных переменных и обобщенной линейной модели для номинальных переменных. Модель регрессии Пуассона, которая позволяет нам скорректировать участников, которые были недоступны для последующего наблюдения, использовалась для сравнения частоты возникновения ИМП в течение 6-месячного периода наблюдения, а также побочных эффектов лечения. Был проведен анализ подгрупп, чтобы оценить влияние приёма капсул клюквы на женщин в пре- и постменопаузе, а также на женщин с определенными факторами риска осложненных ИМП, таких как заболевания органов тазового дна и диабет.
Основываясь на источниках [17], мы подсчитали, что у 35% пациентов в контрольной группе будет хотя бы один случай ИМП в течение 6-месячного периода наблюдения. Всего необходимо отобрать 126 женщин, чтобы выявить клинически значимую разницу в 25% между 2 группами (10% женщин, отнесенных к экспериментальной группе, будут иметь как минимум 1 случай ИМП с мощностью 80%). Основываясь на нашем прошлом опыте клинических испытаний [25], мы оцениваем, что 15% рандомизированных участников будут недоступны для последующего наблюдения, поэтому необходимо отобрать 148 женщин, чтобы иметь, по крайней мере, 126 участников, которые завершат 24-недельный курс вмешательств.
Конечные результаты
Заболеваемость ИМП
Первичным конечным результатом является среднее число симптоматических ИМП в течение 6-месячного периода наблюдения. Лица с острыми симптомами мочеиспускания, такими как поллакиурия, императивные позывы, жжение, боль в надлобковой области и гематурия, были оценены исследовательским персоналом и должны были предоставить образец мочи для анализа. Женщинам, у которых присутствуют как симптомы, так и критерии пиурии, определяемые как положительный результат индикаторной полоски на лейкоцитарную эстеразу, был поставлен диагноз подтвержденной симптоматической ИМП и назначено соответствующее лечение антибиотиками. Если результаты посева мочи положительны, эпизод классифицировался как ИМП с подтвержденным посевом. Женщины с симптоматической ИМП в течение периода исследования продолжали принимать капсулы клюквы и оставались в исследовании в течение полных 6 месяцев, если только они не были недоступны для последующего наблюдения или не прекратили вмешательство.
Содержимое проантоцианидинов в моче
В начале испытания участникам была предложена возможность собрать 24-часовую мочу для целенаправленной метаболической характеристики метаболитов проантоцианидинов с использованием сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией, выполняемой независимым химиком, не имеющим представления о протоколе лечения.
Соответствие и побочные эффекты
Капсулы с экстрактом клюквы выдавались при каждом визите, и участникам было предложено принести оставшиеся капсулы при следующем визите для подсчёта. Участники заполняли ежедневный журнал, отмечая соблюдение режима, преходящие симптомы ИМП и любые побочные эффекты, связанные с приемом капсул. Раз в два месяца по электронной почте направлялось напоминание для поощрения участия. Каждый участник получил напоминание по электронной почте за неделю до каждого визита. Оценка побочных эффектов проводилась при каждом визите, участников просили документировать симптомы (тошнота, диспепсия, боль в животе, вздутие живота и головные боли) в своем ежедневном журнале. При наличии серьезных побочных эффектов участникам разрешено прекратить вмешательство и остаться в исследовании, чтобы сохранить анализы «по намерению лечить».
Ослепление и погрешность
Доля женщин, которые правильно угадают свою принадлежность к группе, будет задокументирована с помощью короткой анкеты во время последнего визита. Для контроля погрешностей, связанных с неполучение ответов, любая антибиотикотерапия в течение периода исследования будет доведена до сведения координаторов исследования, а потребление проантоцианидинов будет измеряться с помощью Опросника частоты потребления различных пищевых продуктов в течение 24 часов, предшествующих каждому визиту.
Обсуждение
Использование продуктов, полученных из клюквы, для профилактики п-ИМП остается спорным, при этом нет убедительных доказательств превосходства клюквы над антибиотиками [17, 18]. Имеются некоторые свидетельства того, что продукты клюквы могут снижать заболеваемость ИМП по сравнению с плацебо, хотя наиболее эффективное количество и концентрация проантоцианидинов, которые необходимо потреблять, а также продолжительность вмешательства неизвестны [17]. Насколько нам известно, это исследование является первым крупным проспективным рандомизированным клиническим испытанием, оценивающим влияние капсул экстракта клюквы, стандартизированных до 37 мг проантоцианидинов в день, по сравнению с 2 мг проантоцианидинов в день на профилактику ИМП у здоровых женщин с ИМП.
Частота симптоматических ИМП в течение 6-месячного периода наблюдения была выбрана в качестве основного конечного результата в этом исследовании, поскольку она является наиболее важным, клинически значимым долгосрочным исходом для пациентов. Мы использовали три классификации для анализа ИМП: симптоматическая ИМП, ИМП с положительным тестом и культурально подтверждённая ИМП. Симптоматическая ИМП диагностировалась, если у участника присутствовал хотя бы один из следующих симптомов: дизурия, поллакиурия, императивные позывы к мочеиспусканию, боль в надлобковой области или гематурия. При наличии клинических симптомов участников просили предоставить образец мочи для проведения теста с индикаторной полоской и посева мочи. Положительные лейкоциты или нитриты свидетельствовали о положительном результате теста с индикаторными полосками [26]. Положительная культура мочи обозначалась более чем 106 колониеобразующими единицами в соответствии со стандартами микробиологической лаборатории больницы CHUL. В нашем исследовании антибиотики будут назначаться при наличии клинических симптомов в сочетании либо с положительным тестом с индикаторной полоской, либо с положительным посевом мочи.
Выводы и последствия
Многие канадские женщины с п-ИМП обычно используют безрецептурные продукты, полученные из клюквы, с неадекватной маркировкой концентраций проантоцианидинов. Для продуктов из клюквы с количественным определением проантоцианидинов эти концентрации редко превышают 2 мг в Канаде [21]. Различные испытания проверяли эффективность продуктов, полученных из клюквы, в основном в форме сока, и их результаты остаются противоречивыми, главным образом из-за отсутствия стандартизации и низких доз проантоцианидинов в тестируемых продуктах. Следовательно, внутренняя активность проантоцианидинов клюквы, продемонстрированная in vitro против Escherichia coli, никогда не оптимизировалась для профилактики ИМП. Результаты, полученные в результате этого исследования, прояснят роль экстракта клюквы, стандартизированного по уровню проантоцианидинов, в снижении заболеваемости ИМП у женщин с п-ИМП, помогут в проведении оценки различий в заболеваемости ИМП на основе различных концентраций проантоцианидинов и ответят на рекомендации, представленные в последнем Кокрановском метаанализе [17].
В этом отчете представлены комплексные методы клинического испытания профилактики ИМП при приеме капсул с экстрактом клюквы. Сильные стороны этого испытания включают количественную оценку и стандартизацию проантоцианидинов, содержащихся в капсулах экстракта клюквы, и метод рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования. Наше исследование пополнит растущий объем литературы о капсулах с экстрактом клюквы для профилактики п-ИМП у здоровых женщин. Кроме того, набор данных и банк образцов, полученные в результате проведения этого исследования, позволят исследователям понять природу метаболитов проантоцианидинов типа А, образующихся после длительного употребления капсул клюквы.
